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【20221215期】关于激素AMH的介绍
2022-12-29
AMH概述
抗缪勒管激素（AMH）是一个140 kDa、由二硫键连接的同源二聚体糖蛋白，是生长和分化因子超家族中转化生长因子-β家族（TGF-β）中的成员之一，类似于抑制素和激活素。AMH最初被称为缪勒氏管抑制物质（MIS），自1940年因其在早期胚胎发育的男性性分化过程中的作用被人们所认识。AMH由胎儿滋养细胞产生，诱导苗勒管的退化，使沃尔夫管在睾酮的作用下发育为男性生殖道。早在8周妊娠时即有睾丸产生AMH。
在缺乏AMH的情况下，胚胎将发育成雌性，缪勒管分化成阴道上段、子宫和输卵管。在胎儿后期，AMH由驻留在卵泡内的颗粒细胞合成。AMH在窦前卵泡和小窦状卵泡中表达最强，随着卵泡的增大，AMH表达逐渐减少。妊娠36周后女性胎儿的卵巢颗粒细胞开始分泌微量AMH，出生后维持极低水平，随着人体的成熟逐渐增加，到性成熟达最高水平，此后随着年龄增长而下降，绝经后消失。
AMH作用涉及的分子机制与TGF-β中的其他成员类似。信号传递途径包含I型和Ⅱ型受体。AMH I型受体(AMHRI)有激活素受体类激酶ALK2、ALK3和ALK6 3种不同类型，在胎儿和成年小鼠的卵巢中表达，ALK2和ALK3均参与AMH诱导苗勒管退化过程中的信号转导，ALK6在信号传导中的作用还不明确。AMH II型受体(AMHR II)在小的生长卵泡的颗粒细胞和卵泡内膜细胞上表达，在始基卵泡、较大的窦卵泡、排卵前卵泡的颗粒细胞和闭锁卵泡上无表达，而在较大的窦卵泡和早期闭锁卵泡的卵泡膜细胞上仍继续表达。在信号传导过程中，两种受体相互作用，缺一不可。
图1 AMH在男性和女性体内的表达水平变化
AMH在胞质转运前会分裂产生110-kDa N-端和25-kDa C-端两个二聚体，在血液循环中，N-端和C-端二聚体会连成一个非共价复合物（Cleaved noncovalent complex）。研究发现AMH的C-端二聚体活性远少于非共价复合物，但添加N-端的PRO区域后可恢复几乎全部活性。全长的AMH复合物（140-kD homodimer）在血液循环中占10%以下，且活性很低。非共价复合物是AMH主要的存在形式，且活性最高。AMH非共价复合物由2条560aa通过二硫键连接，分为PRO、MID和MATURE三个部分。
图2 AMH不同形式示意图
图3 AMH非共价复合物结构示意图
AMH生理功能
AMH可调控起始募集（卵泡从静止状态被募集进入生长池）和循环募集（生长卵泡被选择继续生长直到排卵前阶段），抑制原始卵泡池过快消耗及优势卵泡形成。在次级卵泡招募之前的早期卵泡发育在很大程度上不依赖促性腺激素。从而在正常月经周期的卵泡晚期AMH血清水平不受优势卵泡生长的影响。这使得AMH便于临床使用，与当前可用的卵巢老化的其他标记物不同，如抑制素B、雌二醇（E2）和FSH，这些标志物均依赖于月经周期，并且这些标志物是原始卵泡池耗竭过程的晚期标志物。在循环募集阶段，AMH可通过降低卵泡对FSH的敏感性来抑制FSH诱导的卵泡生长。血清AMH水平不受垂体促性腺激素的影响，在整个月经周期中数值变化不大。
图4 卵泡的生长与激素调控
影响AMH水平的因素
AMH为促性腺激素非依赖型激素，不受下丘脑-垂体-卵巢轴的影响，在垂体受抑制的情况下，如妊娠、口服避孕药等，AMH水平仍可保持恒定。研究发现多种其他因素影响AMH的绝对浓度，包括超重、种族、维生素D状态、AMH的多态性及其受体和整个基因组的遗传变异。目前吸烟也与较低的AMH水平有关。这些观察结果的临床意义仍有待确定。
国际国内诊治指南和专家共识
2011年ESHRE（欧洲人类生殖与胚胎学会）发布的对于在辅助生殖技术中预测卵巢低反应的标准中提出AFC和AMH是预测卵巢反应的最佳敏感性和特异性的指标。2013年NICE（英国健康与临床优化研究所）发布的不孕不育国际诊治指南中也规定了AMH浓度小于5.4pmol/l为提示卵巢低反应，大于25pmol/l预示卵巢存在过度刺激的风险。2015年ACOG（美国妇产科学会）发布的卵巢储备检测专家共识提出检测卵巢储备功能的常用指标有基础FSH、E2、AMH和AFC。2015年中华医学会生殖医学分会《卵巢低反应专家共识》中明确表示目前认为AMH结合AFC是评价卵巢储备功能灵敏度和特异度最好的两个指标，如果不能进行AMH监测，AFC的预测价值最高，同时参考bFSH的值。2016年ESHRE（欧洲人类生殖与胚胎学会）和中华医学会妇产科学会先后发布的早发性卵巢功能不全指南和专家共识明确指出AMH水平可间接反映卵巢内的卵泡数量，是卵巢储备更直接的指标。2017年中国医师协会生殖医学专业委员会高龄女性不孕诊治指南也指出AMH是反映卵巢储备更好的标志物，且在月经周期任何时间都能检测到。
临床应用
3.1卵巢储备功能和卵巢反应性的预测
在人类辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）中，正确评价卵巢的储备能力及其对控制性超排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）的反应性，将有助于指导生殖医生制定合理的促排卵用药方案，预测体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）的成功率及预后，在一定程度上可以提高胚胎数量、质量及相对提高妊娠率。传统的预测卵巢储备能力的指标，如卵泡刺激素、雌二醇、基础窦卵泡计数AFC等评估卵巢储备和ART结局并不令人十分满意，近年研究发现，血清抗繆勒氏管激素水平作为评估卵巢储备能力和ART结局的指标，已显出极大优越性。
3.1.1 AMH对于卵巢储备功能的预测
卵巢储备功能测定指卵巢皮质区卵泡生长、发育和形成可受精卵泡的能力。随着年龄的增长，卵巢内可募集原始卵泡数目逐渐减少，卵巢储备能力逐渐下降，主要影响COH过程中卵巢的反应性。目前临床上无法直接测量卵泡池库存的大小。而是通过性激素FSH、E2或窦卵泡计数等方式评价。窦卵泡和原始卵泡池大小相关，可通过测量窦卵泡的数目间接反映一个周期中可募集的原始卵泡情况。研究表明，血清中AMH水平是和窦卵泡的数量呈正相关。并且与FSH、LH相比，AMH和窦卵泡的相关性最高，因此测量AMH水平可相对真实的反映原始卵泡库存的情况。
3.1.2 AMH预测卵巢反应性
AMH不仅可以评估卵巢的储备功能，还可以预测在IVF周期过程中卵巢的最终反应。控制性超促排卵COH是ART技术中常规和关键技术之一。卵巢反应性指一个促排卵或生殖辅助周期内卵巢对外源性促性腺激素的刺激产生的反应。由卵巢储备功能决定。不同原因的不孕患者卵巢储备功能不同，对外源性促排卵药物的反应差异很大。
AMH可预测卵巢低反应和过度卵巢刺激征。一般认为，在IVF常规的刺激卵巢方案中，卵巢低反应表现为获卵数少于3-4个或周期取消。卵巢反应不良或者反应过度都可导致IVF周期失败，针对可能发生的卵巢低反应或无反应因素，一般采用短方案COH和使用大剂量Gn来增加获卵数。但即使采用上述方法，仍有部分患者对COH无反应，须取消周期，不仅浪费大量时间和财力，而且使患者遭受巨大痛苦，因此如何预测卵巢反应性和周期取消风险尤为重要。通过测量AMH可预测卵巢过度刺激综合征发生的风险，并及时调整治疗方案，指导临床用药。卵巢过度刺激综合征患者（排除PCOS）血清AMH水平高于正常对照组，AMH较年龄及体质量BMI能更好预测OHSS，灵敏度为90.5%，特异性为81.3%，可通过检测基础血清AMH水平制定个性化促排卵方案。
| 常用的卵巢储备指标 | 年龄 | AMH | FSH | 窦卵泡计数 |
| 预测卵巢低反应 | + | +++ | ++ | +++ |
| 预测卵巢过度反应 | + | +++ | ++ | ++ |
| 操作可行性 | +++ | +++ | +++ | - |
| 适用人群 | +++ | +++ | + | + |
| 费用 | +++ | - | - | - |
3.2普通人群生殖力和绝经期的预测
随着社会发展，女性推迟生育的趋势在持续，想在30岁以后生育孩子的女性自然受孕的概率降低。准确的卵巢储备功能的测定可能会促使一些女性在较早的年龄开始组建家庭（或者通过卵母细胞冷冻方式申请保留生育功能），或者向其他女性承诺推迟生育不会干扰她以后实现妊娠的机会。而AMH是评估卵巢储备功能的良好指标之一。此外，研究证实，AMH可以作为预测绝经期的有效生物标志物，使用年龄和AMH可个体化计算出随后发生绝经的年龄范围。
3.3 多囊卵巢综合征（PCOS）的预测
PCOS为不孕症的主要病因之一，该类患者卵巢内窦前卵泡数是正常排妇女的6倍。月经第三天的血清AMH水平明显高于正常排卵妇女。PCOS患者中的AMH水平明显高于正常对照组，且伴有高雄激素的PCOS患者经二甲双胍治疗后血清AMH水平、早期窦卵泡数量和卵巢体积均明显下降，血清AMH水平可能成为评估卵巢年龄、诊断PCOS及评估治疗效果的有效指标。
3.4 卵巢早衰（POF）的辅助诊断
卵巢早衰（POF）是比较常见的妇科疾病，发病率在1%左右，发病原因主要是原始卵泡储备过少、卵泡闭锁或耗竭过快等因素引起。此外，肿瘤放化疗的患者和自身免疫性疾病的患者，卵巢储备下降和卵巢早衰的几率相比正常人群显著增加。研究发现，POF患者中AMH水平明显低于正常对照组，且AMH相比FSH对于POF的诊断具有更高的特异性，能一定程度地减少POF的误诊率，成为诊断POF的有效指标。
3.5 卵巢颗粒细胞瘤（GCT）的辅助诊断
卵巢颗粒细胞瘤（GCT）为最常见的一种具有内分泌（雌激素为主）功能的卵巢肿瘤，多发于绝经期后，青春期前很少发生，易复发。肿瘤生长快，常出现急剧腹痛症状，临床表现为月经过多、周期紊乱，持续时间延长、淋漓出血等。研究发现GCT患者血清AMH水平升高，在肿瘤切除后AMH水平恢复正常；同时术后回访得知，AMH水平再次升高与肿瘤复发存在相关性；此外，卵巢其他性质肿瘤或非卵巢肿瘤，93.3%的AMH水平正常。AMH可作为GCT诊断和随访的有效检测指标。
3.6 儿科疾病的辅助诊断
在男性中，8周胎儿即可分泌AMH，抑制缪勒氏管的发育，使中肾管在睾酮的作用下发育为男性生殖道。在女性中，36周胎儿卵巢的颗粒细胞才开始分泌AMH，由于缺乏AMH的分泌，使生殖系统发育为女性。血清AMH浓度可以有效区分双侧隐睾症与无睾症，无睾症病人体内AMH浓度基本为0，双侧隐睾症患者体内AMH浓度可被检测到，并与性腺的功能损伤程度有关，建议1岁以下不能触及睾丸的男孩进行AMH检测。同时，正常水平的AMH提示有功能的睾丸组织的存在，极低或检测不到一般提示不存在有功能的睾丸组织。建议3岁以下外阴模棱两可的儿童检测AMH，可用于辅助诊断性别发育异常。此外，AMH对于辅助诊断儿童性早熟和性发育迟缓也有一定的参考价值。